罕見的HECTD2和AKAP11功能喪失變異體會導(dǎo)致雙相情感障礙的風(fēng)險
安進(jìn)子公司deCODE genetics的科學(xué)家今天在《自然遺傳學(xué)》雜志上揭示了兩種基因中罕見的功能喪失變異與雙相情感障礙之間的關(guān)聯(lián)。
冰島雷克雅未克 2025年3月25日 /美通社/--雙相情感障礙的特點(diǎn)是極端情緒波動、躁狂或輕度躁狂發(fā)作以及抑郁發(fā)作。 這是一種高度遺傳和嚴(yán)重的疾病，當(dāng)未經(jīng)治療時，自殺率很高。 雖然有幾種情緒穩(wěn)定藥物可用于治療這種疾病，但雙相情感障礙的藥物治療可能具有困難的副作用，迫切需要更好的治療方法。
在過去的15年中，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，領(lǐng)先的數(shù)百種與精神疾?。òp相情感障礙）風(fēng)險相關(guān)的生物標(biāo)志物（即DNA序列變異）的鑒定取得了重大進(jìn)展。 這些生物標(biāo)志物代表了常見的變異，每種變異都具有很小的風(fēng)險，但在匯合中，它們開始占據(jù)精神病學(xué)特征和疾病變異的很大一部分。 預(yù)測會導(dǎo)致基因功能喪失的變異往往很少見，但對了解基礎(chǔ)生物學(xué)有很大的希望。
為了利用罕見功能喪失（ LOF ）變異體中包含的信息，科學(xué)家們使用來自冰島和英國生物庫的全基因組測序數(shù)據(jù)中的LOF變異體的基于基因的聚合，并使用來自雙極外顯子組研究的數(shù)據(jù)（ BipEx ， www.bipex.broadinstitute.org/results ）進(jìn)行復(fù)制和進(jìn)一步的薈萃分析。 該研究揭示了兩個基因（ HECTD2和AKAP11 ）中的LOF變異與雙相情感障礙的關(guān)聯(lián)。 雙相情感障礙的這兩種關(guān)聯(lián)都是新的，但AKAP11以前曾與精神病和精神分裂癥相關(guān)。
AKAP11編碼蛋白激酶A （ PKA ）的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的錨定蛋白，領(lǐng)先的PKA局限在特定的細(xì)胞位置。 HECTD2編碼E3泛素連接酶，將多個泛素基團(tuán)添加到蛋白質(zhì)中，從而標(biāo)記它們以供蛋白酶體破壞。AKAP11和HECTD2的產(chǎn)物與GSK3β相互作用， GSK3β是一種被鋰抑制的蛋白質(zhì)，鋰是可用于治療雙相情感障礙的有效的情緒穩(wěn)定劑。這些研究結(jié)果指出了雙相情感障礙中特定細(xì)胞通路的功能障礙，并將AKAP11和HECTD2的基因產(chǎn)物以及GSK3β作為尋找雙相情感障礙新療法的有希望的靶標(biāo)。
deCODE genetics總部位于冰島雷克雅未克，是分析和理解人類基因組的全球領(lǐng)導(dǎo)者。 DeCODE利用其獨(dú)特的專業(yè)知識和人口資源，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種常見疾病的遺傳風(fēng)險因素。 了解疾病遺傳學(xué)的目的是利用這些信息來創(chuàng)造診斷、治療和預(yù)防疾病的新方法。 DeCODE genetics是安進(jìn)的全資子公司。
Kari Stefansson是該論文作者Thorgeir Thorgeirsson和Vinicius Tragante的DECODE GENETICS首席執(zhí)行官。
